"Das ist ein Film, der mein Leben und meine Karriere verändert hat", schrieb Gyllenhaal dazu. "Es war unwirklich zu sehen, wie diese Geschichte mit jedem neuen Publikum und jeder neuen Generation wieder zum Leben erwacht." Die Science-Fiction-Geschichte "Donnie Darko" kam am 19. Januar 2001 in die Kinos. Der damals 20-jährige Gyllenhaal spielte darin den psychisch labilen Teenager Donnie, dem nachts immer wieder ein riesiges Kaninchen namens Frank erscheint und Aufträge erteilt. Zum Jubiläum dankte der Schauspieler "allen Fans, die im Laufe der Jahre mit diesem verwirrten Gesichtsausdruck auf mich zugekommen sind und mich gefragt haben: 'Worum geht es in Donnie Darko?' Herzlichen Glückwunsch zum Zwanzigsten, Donnie! Lass uns die Leute weiter verwirren. Auf die nächsten 20."
In dem Independent-Film spielte Gyllenhaal neben Drew Barrymore, Patrick Swayze und Katharine Ross. Später erhielt er zahlreiche Rollen in Hollywood-Filmen. Für seine Darstellung des schwulen Cowboys Jack Twist in "Brokeback Mountain" wurde er für einen Oscar als bester Nebendarsteller nominiert.